打开RAAS通路和醛固酮的作用

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醛固酮是什么?

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)有助于调节血压, 电解质平衡, 以及体内的液体量, 使之成为体内平衡的一部分.^1-5 这个关键的生理反馈回路失调, 尤其是醛固酮的上调, 一种矿物皮质类固醇激素, 会导致高血压, heart failure, and kidney disease.⁶ 对这一系统机制的深入了解可能有助于发现减缓疾病进展的新方法.

RAAS通路与醛固酮的产生

肾脏对各种刺激作出反应，释放肾素, 包括低血压(由压力感受器检测), 血容量减少, 以及交感神经系统的激活, 也就是所谓的“战斗或逃跑”.”^5,7 作为一种酶, 肾素催化血管紧张素I的产生, 然后转化为血管紧张素II, 血管收缩剂一种缩小血管直径的血管收缩剂, 导致血压升高. ⁵

血管紧张素II也刺激肾上腺释放醛固酮.^2,3,5,8,9 Notably, 醛固酮酶催化醛固酮产生的酶, 醛固酮合酶, 与11β-羟化酶有相似的形状, 哪一个负责皮质醇的产生.^9-11 这种结构上的相似性使得开发一种皮质醇节约疗法变得困难.e.它选择性地抑制醛固酮，但不抑制皮质醇的产生.

醛固酮和抗利尿激素(ADH)通过引起肾脏重新吸收钠和液体来关闭RAAS通路的反馈回路, 促进钾排泄到尿液中, 调节pH平衡.^2,5 Essentially, 肾脏感知到血液中钠浓度的增加，并发出信号，通过肾素的产生“缓解气体”. 其他激素和皮质类固醇与RAAS通路分离, 包括雌激素和甲状腺激素, 也能触发醛固酮合成吗.^2,5 RAAS通路或这些激素过程中的任何失调都可能导致醛固酮产生不当.²

醛固酮水平过高

醛固酮有助于调节血压, 作为流体稳态的传感器, 并通过调节钠和钾来维持血液pH值平衡.^2-5 当盐摄入量低或出汗过多时，醛固酮水平升高是有益的.^12,13 Of note, 目前全球成年人的平均钠摄入量为4310毫克/天, 是建议钠摄入量2000毫克/天的两倍多.¹⁴

有许多情况可导致醛固酮水平不适当地升高:

• 原发性醛固酮增多症, 也被称为康氏综合症, 什么时候肾上腺产生过多的醛固酮. 原发性醛固酮增多症可由肾上腺腺瘤引起, 肾上腺增生, 或者家族性1型高醛固酮增多症.¹⁵
• 二醛甾酮增多症, 如果流向肾脏的血流量减少，会发生什么, 要么是由于肾动脉梗阻性疾病，要么是由于心力衰竭, 然后不恰当地触发RAAS通路.¹⁵
• 高钠浓度, 醛固酮水平升高会导致高血压, 心血管疾病和心肾并发症的危险因素，独立于对血压的影响.^6,16

In other words, 在相同的血压水平下, 醛固酮水平过高的患者比醛固酮水平未升高的患者(或与钠状态相适应的醛固酮水平升高)发生不良心肾结局的风险更高。.^6,16,17 研究表明，高血压患者中醛固酮增多症的患病率很高, 特别是对于那些有更严重或顽固性高血压的人.¹⁸

醛固酮失调是逐渐发生的, 连续的过程，而不是一个从正常功能到失调的开关.¹⁹ 当监管不当时, 正常的反馈回路被打破了，所以即使肾素水平很低，在钠浓度增加等触发因素的存在下, 醛固酮仍然很高, 导致高血压和不良的心肾结果.^3,4

这种反馈回路崩溃的原因尚不清楚. However, 风险因素可能包括过量食用盐, diabetes, sleep apnoea, adrenal adenomas, 醛固酮生成微分子的存在, 还有肥胖——这些都是血压调节被打乱的情况.^3,15,19,20 For example, 脂肪组织释放瘦素, 绕过RAAS通路刺激醛固酮分泌.¹⁹

醛固酮在疾病病理生理中的多种作用

除了液体和pH值的调节, 醛固酮还通过刺激胶原蛋白的产生来促进纤维化, 导致心脏和血管形成疤痕组织, 损害功能.^4,21 Moreover, 醛固酮可以诱导炎症和氧化应激, 进一步造成心血管组织损伤.^4,22,23 这表明除了维持血液pH值和电解质水平, 醛固酮也可能在心血管重塑和肾功能中发挥作用.²¹

还有一种新发现的膜受体, G蛋白偶联雌激素受体, 它与醛固酮结合，可以介导血管收缩, 进一步的钠和水潴留, 以及其他对健康不利的风险因素, 如心血管内皮功能障碍, apoptosis, and inflammation.²⁴

越来越多的证据表明醛固酮失调和矿皮质激素受体过度激活与高血压等心血管疾病有关, 代谢综合征, 冠状动脉疾病, 慢性肾病, 还有充血性心力衰竭.⁶

醛固酮水平升高也会导致脱靶效应. 比如在内皮细胞中, 醛固酮水平升高与炎症标志物增加相关, 刺激肾脏纤维化, heart, and other vessels.^21,23 醛固酮还能降低血管对一氧化氮的反应, 哪些会导致血管功能障碍.^3,4,25

Altogether, 这种炎症生态系统进一步导致器官损伤，而不仅仅是高血压, 醛固酮引起的血压升高导致心肾风险增加，随后的心肾功能障碍导致独立于高血压的终末器官损害.^3,4,25

寻找RAAS通路作为未来的治疗靶点

RAAS通路和醛固酮产生的经典观点是激素反馈回路主要负责钠和水的内稳态.²⁶ 澳门葡京赌博游戏对这个循环的理解, however, greatly expanded, 证明肾素的作用, aldosterone, 它们在人体生理学中的相关底物/配体可能比原先想象的更为复杂和深远. 目前治疗高血压的方法主要是血管紧张素转换酶(ace)。, 血管紧张素受体阻滞剂, 和矿物皮质激素受体拮抗剂(MRAs).⁴ ace和arb不能抑制醛固酮的高分泌, 它们的长期使用会导致醛固酮抑制失效, 也称为醛固酮逃逸.⁴

PATHWAY-2试验的结果表明，与MRA相比，接受某些arb治疗的醛固酮失调患者的效果较小.²⁷ 这些结果表明，相当大比例(25%)的高血压患者将受益于直接针对醛固酮的早期治疗.²⁷ 尽管mra能有效阻断醛固酮的作用, 它们在本质上是非选择性的，可能导致不受欢迎的脱靶抗雄激素作用.²⁸

醛固酮合成酶抑制被假设为一种替代治疗选择，它具有足够的选择性，可以防止mra的脱靶效应.⁴  抑制醛固酮高分泌不仅具有预防高血压的作用，而且可以预防和减轻心肾器官的损害.^3,4,25 认识和进一步研究RAAS通路在体内的复杂作用对于基础科学研究和开发一系列心肾疾病的治疗干预措施至关重要.

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